《魔法禁书目录2》延续前作，故事依旧围绕学园都市展开。上条当麻拥有能消除一切超能力和魔法效果的「幻想杀手」右手，他再次卷入一系列危机事件中。一方面，学园都市内部暗流涌动，「绝对能力者进化计划」虽被阻止，但余波未平，新的能力者实验和阴谋浮现。另一方面，外部魔法世界也不断介入，罗马正教、英国清教等势力纷纷登场。茵蒂克丝作为拥有十万三千本魔法书记忆的少女，她的存在引发各方争夺。在与各方势力的战斗中，上条当麻结识了更多伙伴，如御坂美琴等超能力者，他们并肩作战，共同对抗魔法与科学的双重威胁，在一次次惊险刺激的战斗和事件中守护学园都市与世界的和平。