《圣杯神器：骸骨之城》围绕少女克莱丽展开。在纽约，克莱丽原本过着普通生活，一次在夜总会，她目睹一群神秘人追杀一个男孩，而旁人却看不见这些神秘人的存在。原来克莱丽是一名影子猎人的后代，拥有特殊能力。她的母亲被邪恶势力抓走，为救母亲，克莱丽与影子猎人杰斯等人踏上寻找圣杯的征程。圣杯拥有强大力量，邪恶的瓦伦丁也在觊觎它，妄图用其统治世界。一路上，他们遭遇重重危险，要与恶魔战斗，还要应对瓦伦丁的阴谋。在这个过程中，克莱丽逐渐发掘自己的能力，与伙伴们的情谊也愈发深厚，最终他们能否成功拿到圣杯，拯救母亲并阻止瓦伦丁的野心呢？