《美国女孩》以12岁的女孩凯莉一家为视角展开故事。凯莉生长在美国，有着典型美国女孩的性格，活泼开朗且自我意识强烈。然而，母亲芳仪被查出罹癌，一家人决定回台湾生活。回到台湾后，凯莉要适应截然不同的文化环境，与传统保守的外婆相处也摩擦不断。姐姐宝莉努力融入台湾生活，还交了男朋友。凯莉则始终难以适应，在学校被同学排挤。母亲病情逐渐加重，家庭氛围变得压抑。在母亲生命的最后时光，凯莉开始理解母亲的良苦用心，也慢慢学会接受自己身上的多元身份，最终完成了自我成长与家庭情感的和解。