《美国精神病人2》故事围绕着年轻女孩瑞贝卡展开。瑞贝卡是个一心想进入著名的温特沃斯学院的学生，她崇拜着学院里的老师麦肯齐博士。然而，麦肯齐博士却被残忍杀害，这一事件成为瑞贝卡人生的转折点。此后，瑞贝卡的精神状态逐渐变得扭曲，她开始在校园里展开一系列恐怖的杀戮行动。她用极端且变态的手段处理那些她认为有问题的人，校园里弥漫着恐怖的氛围。随着杀戮的进行，警方也开始介入调查，瑞贝卡一边要躲避警方的追查，一边在自己的扭曲世界里越陷越深，最终她的疯狂行径将走向怎样的结局，令人揪心。