《美国女孩》以12岁的女孩凯莉为主角展开故事。凯莉生长在美国，是个地道的“美国女孩”，但母亲芳仪被诊断出乳癌后，一家人回到台湾生活。凯莉要适应台湾的学校和生活环境，这对她来说充满挑战。在学校，她因美式的行为和观念与同学格格不入，遭遇了排挤。而妹妹宝莉则很快融入了新环境。家庭方面，母亲芳仪患病后情绪不稳定，与凯莉的关系也变得紧张。凯莉渴望母亲的关注和理解，却总是事与愿违。随着时间推移，凯莉在经历了一系列的挫折和成长后，逐渐理解了母亲，也找到了自己在两种文化之间的平衡。