《锁锁美同学@提不起劲》围绕着神代锁锁美展开。锁锁美是个看似普通的女高中生，然而她出身于神代家这个与神明有着紧密联系的家族。她的哥哥神代冠二郎是个中二病患者，自认为是拯救世界的英雄，还将自己关在房间里，只有在特定时刻才会出来。锁锁美不得不承担起照顾哥哥以及应对家族各种麻烦的责任。 在学校里，锁锁美有着自己的朋友，可家族的特殊使命总是不断干扰她的日常生活。各种神明、妖怪频繁出现，给她带来了数不清的困扰。比如，会有好色的神明突然现身捣乱，或是邪恶的妖怪企图破坏世界平衡。锁锁美就在这样充满奇幻与混乱的生活中，一边吐槽着哥哥和周围的奇葩状况，一边努力解决各种难题，维持着生活的秩序。