《我的闺蜜是皇后》围绕着两个性格迥异却情谊深厚的女孩展开。女主与闺蜜一同在民间长大，两人无话不谈，相互扶持。后来闺蜜意外被选入宫中，凭借着聪慧与善良，在复杂的宫廷斗争中一路晋升，最终成为了皇后。而女主依旧在民间过着平凡生活，一次偶然的机会，女主也进入了皇宫。在宫中，女主见识到了闺蜜身处高位的无奈与艰辛，也遭遇了各种明枪暗箭。两人在宫廷的权谋纷争中，坚守着彼此的友情，共同应对来自各方的挑战，在这充满算计与阴谋的皇宫中，她们的友情成为了彼此最温暖的依靠。