《电锯惊魂6》中，竖锯约翰·克莱默身患癌症生命垂危，他将最后的游戏布局指向了保险行业。保险巨头公司的老板威廉·伊根是此次游戏的关键人物。约翰认为威廉的保险政策导致很多人得不到应有的救助而死亡，于是设计了一系列残酷的考验。威廉被卷入其中，他必须在规定时间内完成各种危险的挑战，比如在充满尖刺的房间中寻找钥匙，在布满陷阱的通道中逃生等。同时，警方也在调查这些案件，探员霍夫曼试图揭开背后的真相。随着游戏的推进，威廉逐渐意识到自己的错误，但为时已晚。最终，竖锯的计划一步步实现，威廉付出了惨痛的代价，而霍夫曼也在这个过程中陷入了更深的谜团。