《第一次的离别》聚焦于新疆小男孩艾萨和好朋友凯丽比努尔的故事。艾萨的母亲身患重病，家庭陷入困境，他不仅要照顾母亲，还要面对生活的种种挑战。凯丽比努尔一家则面临着土地被收回的难题，可能要搬离家乡。艾萨和凯丽比努尔在成长中相互陪伴，他们一起上学、玩耍，有着深厚的友谊。然而，生活的变故让他们不得不面对离别。艾萨母亲的病情逐渐加重，而凯丽比努尔一家也即将离开。影片细腻地展现了孩子们纯真的情感，以及他们在面对离别时的懵懂与不舍，同时也描绘了新疆乡村的风土人情和人们生活的酸甜苦辣。